Tuberkuloze ir slimība ar ilgu vēsturi. Zinātnieki ir atraduši tuberkulozes infekcijas pēdas uz seno cilvēku mirstīgajām atliekām pirms vairāk nekā 9000 gadiem. Cilvēces vēsturiskajos ierakstos šī Mycobacterium tuberculosis izraisītā infekcijas slimība joprojām ir ēna.
Līdz ar antibiotiku un ķīmijterapijas programmu parādīšanos tuberkulozes ārstēšanai un BCG vakcīnas aizsardzību 100 gadus, šķiet, ka tuberkuloze pakāpeniski izzūd no mūsu dzīves. Bet globālā mērogā tuberkuloze joprojām ir liels drauds cilvēku veselībai. Saskaņā ar Pasaules Veselības organizācijas publicēto ziņojumu 2023. gadā 8,2 miljoniem cilvēku no jauna tiks diagnosticēta tuberkuloze un 1,25 miljoni cilvēku mirs no tuberkulozes infekcijas. Tuberkuloze joprojām ir infekcijas slimība ar lielāko nāves gadījumu skaitu pasaulē.
To vidū arvien smagāka baktēriju rezistence ir radījusi nopietnas problēmas tuberkulozes ārstēšanā. Piemēram, 2020. gadā pret zālēm rezistentas tuberkulozes ārstēšanas panākumu rādītājs bija tikai 63%; Savukārt 17% tuberkulozes pacientu, kuri bija saņēmuši ārstēšanu pirms tam, izveidojās zāļu rezistence. Tāpēc jaunu tuberkulozes zāļu izstrādei ir liela nozīme ārstēšanas laika saīsināšanā, mirstības samazināšanā un pret zālēm rezistentas tuberkulozes progresa aizkavēšanā.
Baktērijām, tostarp Mycobacterium tuberculosis, inozīna{0}}-monofosfāta dehidrogenāze (IMPDH, baktērijās pazīstama arī kā GuaB) ir būtiska augšanas procesa sastāvdaļa. Guanīna nukleotīds ir viens no četriem nukleotīdiem, kas veido ribonukleotīdus, un tas ir arī galveno procesu, piemēram, translācijas, signālu pārraides un šūnu dalīšanās, regulators. Guanīna nukleotīdu sintezēšanas ātrumu ierobežojošais faktors ir GuaB. GuaB katalizē substrāta (inozīna 5'-monofosfāta) oksidāciju, tādējādi ierosinot de novo guanīna nukleotīdu biosintēzi.
Tāpēc normāla baktēriju augšana nevar iztikt bez GuaB līdzdalības. Aplūkojot to no citas perspektīvas, ja mēs varam inhibēt GuaB šūnās, vai mēs varam ierobežot patogēno baktēriju augšanu?
Nesen pētījumā, kas publicēts Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters, Genentech pētniecības grupa vadīja dihidrooksokvinolona GuaB inhibitora izstrādi ar labām drošības un farmakokinētiskām īpašībām. Rakstā norādīts, ka pēc turpmākas optimizācijas šādus inhibitorus paredzēts apvienot ar esošajām terapijām, lai palīdzētu izstrādāt jaunas tuberkulozes ārstēšanas shēmas.
